Eine von Forschenden des Lawrence Berkeley National Laboratory geleitete Entdeckung könnte eine völlig neue Front im Kampf gegen die Huntington-Krankheit eröffnen — eine tödliche, erbliche neurodegenerative Erkrankung, die sich drei Jahrzehnte lang allen Versuchen widersetzt hat, ihre genetische Ursache zu behandeln.
Die in Nature Communications veröffentlichte Forschung zeigt, dass ein Großteil des Schadens bei Huntington auf einen übersehenen Mechanismus zurückgeht: Das mutierte Huntingtin-Protein unterdrückt die Fähigkeit der Zelle, Doppelstrangbrüche der DNA zu reparieren. Mit der Zeit häufen sich diese schweren Brüche im Striatum — der am stärksten betroffenen Gehirnregion — und treiben Funktionsstörungen und Tod der Neuronen voran.
"Wir zeigen, dass den Symptomen DNA-Schäden vorausgehen und dass dies mit einer in Erprobung befindlichen antioxidativen Verbindung rückgängig gemacht werden kann, die auch vor Neurodegeneration schützt. Diese Linderung tritt ein, ohne das Gen zu verändern oder zu blockieren", sagt Aris Polyzos vom Berkeley Lab, der die Arbeit gemeinsam mit Cynthia McMurray leitete.
Das Team zeigte, dass die Krankheit auf zwei parallelen Wegen verläuft. Die bekannte Expansion einer repetitiven CAG-Sequenz im Gen schreitet unabhängig voran, tötet aber für sich genommen keine Neuronen. Es ist vielmehr das fehlerhafte Huntingtin-Protein — das sich an DNA-Reparaturenzyme bindet und sie unterdrückt —, das die Anhäufung von Brüchen zulässt. Bei Mäusen, die so verändert wurden, dass die Repeat-Expansion vollständig blockiert war, entwickelten die Tiere dennoch DNA-Brüche, Symptome und Tod.
Dann kam der bemerkenswerte Teil: Die Forschenden behandelten Huntington-Mäuse mit XJB-5-131, einem an der University of Pittsburgh entwickelten synthetischen Antioxidans, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden und sich in den Mitochondrien anreichern kann — der Quelle der reaktiven Sauerstoffspezies, die DNA schädigen. Als tägliche Infusion verabreicht, reduzierte die Verbindung Doppelstrangbrüche, beseitigte motorische Defizite und verringerte Entzündungen im Gehirn.
"Es hat die Krankheit im Grunde abgeschwächt", sagt McMurray. "Ich glaube, wir öffnen die Tür zu einem neuen Weg, Huntington-Patienten zu behandeln."
Da klinische Wirkstoffe, die diese DNA-Brüche verändern, für den Menschen bereits existieren, könnte eine Therapiestrategie vergleichsweise schnell getestet werden. Der nächste Schritt ist der Nachweis, dass der Mechanismus auch in menschlichen Zellen greift: Polyzos leitet eine Studie mit induzierten pluripotenten Stammzellen von Huntington-Patienten, die zu Neuronen differenziert werden. Eine künftige Heilung könnte ein Antioxidans wie XJB-5-131 mit einer Gentherapie kombinieren, die die Mutation an der Wurzel behebt.
