Ein noch im Labor befindliches Medikament könnte auf eine Weise wirken, die erklärt, warum es gegen schwer behandelbare Krebsarten so vielversprechend ist. Wissenschaftler des Roswell Park Comprehensive Cancer Center berichten, dass der Prüfwirkstoff FL118 als »dualer molekularer Leim-Degrader« fungiert: Er heftet sich an zwei Proteine – DDX5 und UbE2T – und markiert sie für die Zerstörung durch die eigene Entsorgungsmaschinerie der Zelle.

Die im Journal of Experimental & Clinical Cancer Research veröffentlichte Studie verbindet neue experimentelle Daten mit einem umfassenden Überblick über das Forschungsfeld. Die beiden Proteine stehen weit oben in der Hierarchie des Tumorüberlebens: Sie beeinflussen DNA-Reparatur, epigenetische Regulation, Stammzell-Eigenschaften, Immunsuppression und Therapieresistenz.

»Diese beiden Regulatorproteine sind keine einfachen Einzelweg-Ziele«, sagt der korrespondierende Autor Fengzhi Li, PhD, außerordentlicher Professor für Onkologie in der Abteilung für Pharmakologie und Therapeutik des Roswell Park. »Sie sind mit mehreren Überlebensnetzwerken von Krebs verbunden.«

Molekulare Leim-Degrader sind eine aufkommende Medikamentenklasse, die das Ubiquitin-Proteasom-System – das Abfallentsorgungsnetzwerk der Zelle – kapert, um krankheitstreibende Proteine zu beseitigen, die traditionell als »nicht angreifbar« galten. Das Besondere an FL118 ist laut den Autoren, dass es zwei solcher Regulatoren gleichzeitig abbaut.

Die Entdeckung könnte auch jahrelange rätselhafte Beobachtungen verbinden. FL118 hatte zuvor gezeigt, dass es eine breite Palette krebsassoziierter Proteine unterdrückt, darunter Survivin, Mcl-1, c-Myc, mutiertes KRAS und die Androgenrezeptor-Signalgebung. Das Roswell-Park-Team vermutet, dass all diese nachgeschalteten Effekte aus dem anfänglichen Abbau von DDX5 und UbE2T resultieren könnten.

Die Verbindung zeigte hohe Aktivität in präklinischen Modellen von Bauchspeicheldrüsen-, Darm-, Eierstock-, Prostata- und pädiatrischen Sarkomkrebs. Die Autoren weisen darauf hin, dass FL118 ein Prüfpräparat bleibt, nicht von der FDA zugelassen ist und die neuen Erkenntnisse auf präklinischer Forschung beruhen. Dennoch verleiht die Arbeit einer Medikamentenklasse Auftrieb, die zunehmend Aufmerksamkeit erhält – und liefert eine molekulare Erklärung dafür, warum eine einzige Verbindung Krebs gleich an vielen Fronten angreifen könnte.

Quellen