20. yüzyılın ortasında biyoloji neredeyse tamamlanmış görünüyordu: Darwin uyarlanmayı, genetik kalıtımı açıklamış, DNA'nın genleri taşıdığı yeni gösterilmişti. İngiliz biyolog Conrad Hal Waddington ikna olmamıştı. Kimse genlerin bir bedenin tüm dokularını nasıl olup da doğru yerlerde ve doğru zamanda güvenilir biçimde kurduğunu söyleyemiyordu. O da bir resim çizdi.
Waddington gelişimi, dallanan vadilerle yarılmış yuvarlanan bir manzara olarak hayal etti. Tepedeki bir top, pluripotent hücre topluluğunu temsil ediyordu; aşağı indikçe her çatal bir seçimi zorunlu kılıyor, top sonunda sınırlı sayıda havzadan birine yerleşiyordu: deri, kas, sinir. Hücreler kaderlerinde kalıyordu çünkü "kanalize" edilmişlerdi, yani vadi duvarlarınca yönlendiriliyorlardı. Örtünün altına ise bir kazık ve ip ağı çizdi: araziyi biçimlendiren genler.
Bu, ardında hiç matematik olmayan parlak bir metafordu. Francis Crick Enstitüsü'nden James Briscoe, "Matematiksel içerik olmadan" bu imgenin "alternatif mekanizmaları ayırt edemediğini, nicel öngörülerde bulunamadığını ya da yanlışlanamadığını" söylüyor — ve zaman zaman "anlamlı bir açıklama değil, bir klişe haline geldiğini" ekliyor.
Bu durum değişiyor. Tek hücreli RNA dizileme artık binlerce hücrede binlerce genin etkinliğini aynı anda ölçüyor ve sonuçlar düşük boyutlu haritalara, yani UMAP'lara yansıtılabiliyor: aynı türden hücreler bir arada kümeleşiyor, soylar zaman içinde izler çiziyor. Ağ akışı olarak haritalandığında veri çarpıcı biçimde Waddington'ın manzarasına benziyor: hücreler, farklı hücre tiplerine karşılık gelen havzalara doğru vadilerden aşağı yönlendiriliyor.
2007'de biyolog Sui Huang, kırmızı ya da beyaz kan hücresine yönelecek kan öncülerinin, başlıca iki protein (GATA1 ve PU.1) tarafından yönetilen gerçek bir çatallanma oluşturduğunu gösterdi. Bir örtüye asılmış su birikintisinin altından yukarı itildiğinde suyun yanlardaki daha alçak birikintilere taşması gibi, bu havzalar çekicidir: hücrelerin kaçınılmaz olarak yöneldiği durumlar. Briscoe ile matematikçi David Rand'ın da aralarında bulunduğu gruplar o zamandan beri pek çok kader kararını aynı biçimde tanımladı ve her kararı az sayıda kilit genin yönlendirdiğini, ağın geri kalanının bu kararı yalnızca uyguladığını buldu — evrimin yeğleyeceği bir yapı, çünkü derin ve iyi ayrılmış çekiciler gelişimi moleküler gürültüye karşı dayanıklı kılar.
Güncellenmiş tablo, özgün tabloyu karmaşıklaştırıyor. Manzaradaki yükseklik bir hücre durumunun kararlılığını yansıtıyor ve "zaman" aslında sözde-zaman: hücrelerin gen ifadesi profillerinin ne kadar değiştiğine göre sıralanması. Bu, hücreler kararsız sırtları geçerken işe yarıyor, ama profillerin başıboş dolaştığı bir havzanın içinde çöküyor. En önemlisi, manzara sabit değil. Rand, "Bizim çerçevemizde manzara her hücrenin bir özelliğidir ve sabit değildir" diyor. "Çekiciler çatallanmalarla ortaya çıkıp kaybolur ve onları bağlayan yollar değişir." Evrensel bir kütleçekimi yok; hücreler birbirlerine sinyal göndererek ve dokular katlanıp büyürken komşularını çekerek katettikleri araziyi kendileri kuruyor ve yeniden biçimlendiriyor.
Bu yeniden çerçevelemenin pratik ağırlığı var. Çatallanmaların nerede olduğunu bilirseniz, kök hücre mühendisleri ilke olarak hücre topluluklarını deneme yanılma yerine istenen bir duruma yönlendirebilir. Huang şimdi aynı merceği kansere uyguluyor — bozuk bir hücre olarak değil, pek çok yolun ulaşabildiği bir başka çekici olarak. Terapötik soru "hepsini nasıl öldürürüz"ten "onları başka bir yere sürebilir miyiz"e kayıyor: tümör hücrelerini bölünmeyi bıraktıkları ya da öldükleri iyi huylu bir havzaya geri itmek. Briscoe, bu tür bir tasarım için "manzara çerçevesi rasyonel bir temel sağlıyor" diyor: yalnızca bir metafor değil, ancak şimdi haritalanmaya başlanan bir arazinin atlası.
