Mitte des 20. Jahrhunderts schien die Biologie fast fertig: Darwin erklärte die Anpassung, die Genetik die Vererbung, und die DNA trug gerade erst nachgewiesenerweise die Gene. Der britische Biologe Conrad Hal Waddington war nicht überzeugt. Niemand konnte sagen, wie Gene zuverlässig alle Gewebe eines Körpers aufbauen — am richtigen Ort, zur richtigen Zeit. Also zeichnete er ein Bild.
Waddington stellte sich die Entwicklung als rollende Landschaft vor, durchzogen von sich gabelnden Tälern. Eine Kugel oben stand für eine Population pluripotenter Zellen; beim Hinabrollen erzwang jede Gabelung eine Entscheidung, bis die Kugel in einem von wenigen Becken zur Ruhe kam — Haut, Muskel, Nerv. Zellen blieben in ihrem Schicksal, weil sie "kanalisiert" waren, von den Talwänden gelenkt. Unter die Fläche skizzierte er ein Netz aus Pflöcken und Seilen: Gene, die das Gelände in Form ziehen.
Es war eine brillante Metapher ohne Mathematik dahinter. "Ohne mathematischen Gehalt", so James Briscoe vom Francis Crick Institute, könne das Bild "nicht zwischen alternativen Mechanismen unterscheiden, keine quantitativen Vorhersagen treffen und nicht widerlegt werden" — und es sei "mitunter zu einem Klischee statt zu einer aussagekräftigen Erklärung geworden".
Das ändert sich. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung misst heute die Aktivität Tausender Gene in Tausenden einzelner Zellen gleichzeitig; die Ergebnisse lassen sich in niedrigdimensionale Karten projizieren — UMAPs —, in denen Zellen desselben Typs clustern und Linien Wege durch die Zeit zeichnen. Als Netzwerkfluss dargestellt, sieht das den Waddington-Landschaften verblüffend ähnlich: Zellen werden durch Täler in Becken geleitet, die bestimmten Zelltypen entsprechen.
2007 zeigte der Biologe Sui Huang, dass Blutvorläuferzellen, die sich auf rote oder weiße Blutkörperchen festlegen, eine echte Bifurkation bilden, gesteuert vor allem durch zwei Proteine, GATA1 und PU.1. Drückt man Wasser, das in einer Folie hängt, von unten hoch, läuft es seitlich in tiefere Becken: Solche Becken sind Attraktoren, Zustände, in die Zellen unweigerlich gezogen werden. Forschungsgruppen um Briscoe und den Mathematiker David Rand haben seither viele Schicksalsentscheidungen so beschrieben und gefunden, dass wenige Schlüsselgene jede Entscheidung antreiben, während der Rest des Netzwerks sie nur ausführt — eine Struktur, die die Evolution begünstigen würde, denn tiefe, gut getrennte Attraktoren machen die Entwicklung robust gegen molekulares Rauschen.
Die aktualisierte Fassung verkompliziert das Original. Die Höhe in der Landschaft spiegelt die Stabilität eines Zellzustands, und "Zeit" ist eigentlich Pseudozeit: eine Ordnung der Zellen danach, wie stark sich ihre Genexpressionsprofile verändert haben. Das funktioniert, solange Zellen instabile Grate überqueren, bricht aber im Inneren eines Beckens zusammen, wo die Profile umherstreifen. Vor allem ist die Landschaft nicht fest. "In unserem Rahmen ist die Landschaft eine Eigenschaft jeder einzelnen Zelle und nicht fix", sagte Rand. "Attraktoren entstehen und verschwinden durch Bifurkationen, und die Wege zwischen ihnen ändern sich." Es gibt keine universelle Schwerkraft; die Zellen bauen und verändern das Gelände, das sie durchqueren, selbst — indem sie einander Signale senden und an ihren Nachbarn ziehen, während Gewebe sich falten und wachsen.
Diese Umdeutung hat praktisches Gewicht. Kennt man die Lage der Bifurkationen, können Stammzelltechniker Populationen prinzipiell gezielt in einen gewünschten Zustand lenken statt nach Versuch und Irrtum zu arbeiten. Huang wendet dieselbe Linse nun auf Krebs an — nicht als fehlerhafte Zelle, sondern als einen weiteren Attraktor, den viele Wege erreichen. Die therapeutische Frage verschiebt sich von "wie töten wir sie alle" zu "können wir sie woanders hinschicken" — Tumorzellen zurück in ein gutartiges Becken drängen, in dem sie zu teilen aufhören oder sterben. "Der Landschaftsrahmen liefert eine rationale Grundlage" für solche Entwürfe, sagte Briscoe: nicht bloß eine Metapher, sondern ein Atlas eines Geländes, das gerade erst vermessen wird.
