Doğuştan kalp hastalığıyla bağlantılı bir gen, kalp hücresinin DNA'sı için bir mimar gibi çalışıyor — ve tek bir sağlam kopyanın kaybı bile genomun özenle katlanmış 3D yapısını çökertip sağlıklı bir kalp inşa etmek için gereken genleri bozabiliyor. Bu, Gladstone Enstitüleri araştırmacılarının Science dergisinde yayımladığı bulgu.
Doğuştan kalp hastalığı en yaygın doğum kusuru: Her 100 bebekten yaklaşık 1'ini etkiliyor. Suçlulardan biri, kalbin inşasında kritik rol oynayan TBX5 geni. Bazı çocuklarda iki yerine yalnızca bir çalışan kopya bulunuyor. İkinci kopya hâlâ çalışıyor olsa da tek kopyanın kaybının neden bu kadar ciddi sorunlara yol açtığı genetikçileri yıllardır şaşırtıyordu.
Ekip, insan kök hücrelerini kalp kası hücrelerine dönüştürdü, TBX5'in bir veya iki kopyasını sildi ve binlerce tek tek hücrede DNA halkalarını yüksek çözünürlüklü 3D haritalamayla inceledi. Sonuç: TBX5, cohesin adlı moleküler motor için bir GPS gibi çalışıyor; uzaktaki gen anahtarlarını (enhancer'ları) hedef genleriyle temas ettiren kromatin halkalarının oluşmasına yardımcı oluyor. TBX5 normal seviyesinin yarısına düştüğünde bu organizasyon her seviyede — bölmeler, alanlar ve halkalar — çöküyor ve kritik kalp genleri gerektiğinde devreye giremiyor.
Dikkat çekici olan, tüm kalp hücrelerinin aynı şekilde tepki vermemesi. İlk yazar Zoe Grant, "Bu, aynı mutasyona sahip insanların neden farklı kalp kusurları geliştirdiğini açıklamaya yardımcı olabilir" diyor.
Ekip, mekanizmanın çok daha geniş olabileceğini düşünüyor: Kıdemli yazar Benoit Bruneau, "Şu anda genetik mutasyonlara atfedilen birçok doğum kusuru aslında DNA'nın 3D yanlış katlanmasından kaynaklanıyor olabilir" diyor. Araştırmacılar sırada, TBX5'in gelişim sırasında genomu ilk ne zaman organize etmeye başladığını ve doğum kusurlarıyla bağlantılı diğer proteinlerin DNA'yı benzer şekillerde şekillendirip şekillendirmediğini öğrenmek istiyor.
