Ein Gen, das bei angeborenen Herzfehlern eine Rolle spielt, wirkt offenbar wie ein Architekt für die DNA von Herzzellen – und schon der Verlust einer einzigen intakten Kopie kann das räumliche Faltmuster des Genoms zum Einsturz bringen. Das berichtet ein Team um Benoit Bruneau und Katie Pollard von den Gladstone Institutes in der Fachzeitschrift Science.
Angeborene Herzfehler sind der häufigste Geburtsfehler: Etwa eines von 100 Kindern ist betroffen. Oft ist das Gen TBX5 beteiligt, das den Aufbau des Herzens steuert. Manche Kinder haben nur eine funktionierende Kopie. Warum bereits das ausreicht, um die Herzentwicklung massiv zu stören, war lange unklar – schließlich arbeitet die zweite Kopie noch.
Die Forscher lenkten menschliche Stammzellen zu Herzmuskelzellen um, entfernten eine oder beide TBX5-Kopien und kartierten mit hochauflösenden Methoden die 3D-Struktur der DNA in Tausenden einzelner Zellen. Das Ergebnis: TBX5 agiert wie ein GPS für den molekularen Motor Cohesin, der DNA-Schlaufen formt und entfernte Gen-Schalter (Enhancer) an ihre Zielgene heranführt. Fällt der TBX5-Spiegel auf die Hälfte, kollabiert diese Organisation auf allen Ebenen – Kompartimente, Domänen und Schlaufen. Wichtige Herzgene schalten sich dann nicht rechtzeitig ein.
Überraschend war auch die Variabilität: Nicht alle Herzzellen reagieren gleich auf den Verlust. „Das könnte erklären, warum Menschen mit derselben Mutation unterschiedliche Herzfehler entwickeln“, sagt Erstautorin Zoe Grant.
Die Forscher sehen darin einen möglicherweise allgemeinen Krankheitsmechanismus: „Viele Geburtsfehler, die bislang genetischen Mutationen zugeschrieben wurden, könnten tatsächlich durch die falsch gefaltete 3D-Struktur der DNA verursacht werden“, sagt Bruneau. Als Nächstes will das Team untersuchen, wann TBX5 das Genom erstmals organisiert – und ob andere fehlbildungsassoziierte Proteine die DNA ähnlich formen.
