Hâlihazırda hastalar üzerinde test edilen bir kanser ilacı, etki mekanizmasına ilişkin yanlış bir varsayımla klinik çalışmalara girmiş olabilir. Bu sonuç, Sydney Üniversitesi'nin Goethe Üniversitesi, Oxford Üniversitesi ve Londra'daki Kanser Araştırmaları Enstitüsü ile yürüttüğü ve Nature Chemical Biology'de yayımlanan çalışmaya ait.
Araştırmada, kolorektal, pankreas ve prostat kanserleri için geliştirilen deneysel ilaç zavondemstat ile ona yakın araştırma bileşiği QC6352 incelendi. İki bileşik de aşırı aktif olduğunda kanser hücrelerinin büyümesine ve yayılmasına yardımcı olabilen KDM4 protein ailesinin inhibitörleri olarak tasarlanmıştı. Araştırmacılar ise iki bileşiğin de büyük ölçüde DHODH enzimini bloke ederek çalıştığını buldu; kanser hücreleri bu enzimi DNA'nın yapı taşlarını üretmek için kullanıyor.
Çalışmanın başyazarı, Sydney Üniversitesi Charles Perkins Centre'dan Profesör Lenka Munoz şöyle dedi: "DHODH'ı yeni DNA inşa etmek için gereken tuğlaları üreten bir makine gibi düşünebiliriz. Makineyi kapatırsanız hücrede tuğla kalmaz ve hücre DNA'sını verimli biçimde kopyalayıp bölünmeye devam edemez."
Tutarsızlık, ekip bileşikleri en sık ve en agresif beyin kanseri olan glioblastom için yeniden konumlandırma amacıyla test ettiğinde ortaya çıktı. Diğer KDM4 inhibitörleri QC6352 ile görülen antikanser etkileri üretmedi; bu, gerçek sürücü KDM4 olsaydı beklenmeyecek bir sonuçtu. Hastadan türetilmiş glioblastom kök hücreleri, tümör modelleri ve bir dizi genetik ve moleküler deney kullanan araştırmacılar, yanıtı KDM4 yerine DHODH'a bağladı.
Sonuçlar tek bir molekülün ötesine geçiyor. Dünyada birçok laboratuvar KDM4 biyolojisini incelemek için QC6352'yi öncü araç olarak kullandı; dolayısıyla bu literatürün yorumu yeniden değerlendirilmesi gerekebilir ve zavondemstatın klinik geliştirmesi artık varsayılandan farklı bir mekanizmaya dayanıyor. Munoz, "Çalışmamız bunun sadece tarihsel bir sorun değil, bugün de süren bir sorun olduğunu gösteriyor" dedi. "Potansiyel tedavilerin klinik testlere geçmeden önce tam olarak nasıl çalıştığını anlamamız için daha fazla titizlik gerekiyor."
Bulgu aynı zamanda bir fırsata işaret ediyor: DHODH inhibisyonu glioblastom için olası yeni bir yol olarak öne çıkıyor ve DHODH'ı hedefleyen birkaç ilaç başka kanser türlerinde zaten araştırılıyor. Ekip ayrıca DHODH'a dokunmadan KDM4'ü inhibe eden yeni bileşikler geliştirdi; bunlar KDM4'ün gerçekte ne yaptığını incelemek için daha temiz araçlar sağlıyor.
