Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute'ta Ahmed I. Mahmoud liderliğindeki araştırmacılar, Nature Cardiovascular Research dergisinde yayımlanan çalışmada, TCA döngüsünü elektron taşıma zincirine bağlayan mitokondriyal enzim süksinat dehidrogenazın (SDH) geçici olarak engellenmesinin, farelerde kalp krizi sonrası birden fazla kalp hücre tipinde eşgüdümlü bir yeniden programlanmayı tetiklediğini gösterdi.
Çalışma, aynı grubun daha önceki bulgusuna dayanıyor: geri dönüşlü bir SDH inhibitörü olan malonat, yetişkin farelerde kalp kası hücrelerinin çoğalmasını artırmış, fibrozu azaltmış ve kalp fonksiyonunu iyileştirmişti. Yeni çalışma; tek çekirdekli RNA ve kromatin erişilebilirlik dizilemesi, histon profillemesi, hedefli metabolomik ve hücre tipine özgü gen nakavtlarını birleştirerek bu faydanın nasıl oluştuğunu ve inhibisyon biçiminin neden önemli olduğunu araştırıyor.
Dimetil malonat verilen farelerde, yeni doğan ve yenilenebilme kapasitesi olan kalpleri hatırlatan gen ifadesiyle zenginleşmiş bir kalp kası hücresi alt kümesi ile hücre döngüsü ve metabolizma bölgelerinde artmış kromatin erişilebilirliği saptandı. Paralel bir fibroblast alt kümesi ise profibrotik genleri baskılarken antifibrotik ve kromatin yeniden düzenleme programlarını yükseltti.
Sdhb geninin hedefli silinmesi bu iki etkiyi birbirinden ayırdı. Kalp kası hücrelerinde silme, iki haftada yaklaşık 100 kat daha fazla Ki67-pozitif hücre üretti ve nedbe alanını küçülttü; ancak kalp fonksiyonunu iyileştirmedi ve kalıcı olduğunda ölümcül oldu — nakavt farelerin tamamı yaklaşık 11. haftada öldü. Miyofibroblastlardaki silme ise kalp kası hücresi çoğalmasını artırmadan fibrozu azalttı ve ejeksiyon fraksiyonunu iyileştirdi.
Yazarlara göre geçici SDH inhibisyonu, kalp kası hücrelerini daha az olgun ve daha glikolitik bir duruma iterek histon işaretlerini değiştiriyor ve yenilenmeyle ilgili gen bölgelerinde kromatini açıyor; aynı anda fibroblastlardaki profibrotik programları da baskılıyor. Argümanın merkezinde geri dönüşlülük var: inhibisyon kalktığında oksidatif metabolizma yeniden başlayabiliyor ve çoğalan hücreler yeniden olgunlaşabiliyor; enzimin kalıcı kaybı ise hayatta kalmayı bozuyor.
Çalışma hâlâ klinik öncesi aşamada ve kalp yenilenmesi için SDH inhibisyonuna dair tescilli bir insan çalışması bulunmuyor. Mahmoud, kalp krizi sonrası onarım için klinik öncesi SDH inhibitörü MTX-101'i geliştiren Mount Therapeutics'in kurucu ortaklarından; kendisi ve Jiyoung Bae, SDH inhibisyonunu kapsayan bir ABD patentinin ortak mucitleri.
