Ein Krebsmedikament, das derzeit in Patientinnen und Patienten getestet wird, könnte auf Basis eines falschen Wirkmechanismus in die klinische Prüfung gegangen sein. Das berichtet ein Team der University of Sydney mit Partnern an der Goethe-Universität, der University of Oxford und dem Institute of Cancer Research in London in 'Nature Chemical Biology'.
Untersucht wurden der Wirkstoff Zavondemstat und die eng verwandte Forschungssubstanz QC6352, die für Tumoren wie Darm-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs entwickelt wurden. Nach bisheriger Annahme hemmen sie die KDM4-Proteinfamilie, die das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen fördern kann. Tatsächlich, so die Studie, blockieren beide Verbindungen überwiegend DHODH – ein Enzym, das Krebszellen für die Herstellung der Bausteine des Erbguts brauchen.
'DHODH ist wie eine Maschine, die Ziegel für neue DNA produziert. Schaltet man sie ab, gehen der Zelle die Bausteine aus und sie kann ihre DNA nicht mehr effizient kopieren und sich teilen', sagte die Hauptautorin Professorin Lenka Munoz vom Charles Perkins Centre.
Aufgefallen war das, als das Team die Verbindungen für Glioblastome testen wollte, den häufigsten und aggressivsten Hirntumor: Andere KDM4-Inhibitoren reproduzierten die beobachtete Wirkung nicht. Mit patientenabgeleiteten Glioblastom-Stammzellen, Tumormodellen und genetischen Experimenten ließen sich die Effekte auf DHODH zurückführen.
Die Folgen reichten weit über ein einzelnes Molekül hinaus. Zahlreiche Labors weltweit nutzten QC6352 als Werkzeug, um die Biologie von KDM4 zu untersuchen; die Deutung dieser Arbeiten könnte sich ändern, und auch die klinische Entwicklung von Zavondemstat steht auf einer anderen Grundlage als gedacht. Munoz sprach von einem Problem, das nicht nur historisch sei: 'Größere Sorgfalt ist nötig, damit wir genau verstehen, wie potenzielle Therapien wirken, bevor sie in klinische Studien gehen.'
Die Arbeit zeigt aber auch eine Chance: DHODH-Hemmung rückt als möglicher neuer Ansatz für Glioblastome in den Blick, und mehrere DHODH-Inhibitoren werden bereits für andere Krebsarten untersucht. Zusätzlich entwickelten die Forschenden neue Verbindungen, die KDM4 hemmen, ohne DHODH zu beeinflussen – Werkzeuge, mit denen sich die Rolle von KDM4 künftig sauberer untersuchen lässt.
