Krebszellen haben einen Lieblingstrick, um dem Immunsystem zu entkommen: Sie betätigen einen molekularen ‚Ausschalter‘, der genau jene Zellen zum Schweigen bringt, die sie töten sollen. Forschende der Mayo Clinic haben nun herausgefunden, wie dieser Schalter funktioniert – und wie man ihn zurücklegt.
In einer in der Zeitschrift of Clinical Investigation veröffentlichten Studie offenbarte das Team eine bislang unbekannte Rolle des Proteins TRAILshort. Krebszellen nutzen es als Immun-‚Ausschalter‘: TRAILshort verhindert, dass T-Zellen – die wichtigsten Krebsbekämpfer des Immunsystems – Krebszellen und virusinfizierte Zellen erkennen und zerstören. Es tut dies, indem es SHP-1 aktiviert, ein Protein, das wie eine molekulare Bremse wirkt und T-Zellen abschaltet, bevor sie angreifen können. „Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass TRAILshort nicht nur den Zelltod blockiert, sondern auch als Signalmolekül wirkt, das die T-Zell-Aktivität direkt unterdrückt“, sagt Erstautorin Shahrzad Jalali, Forschungswissenschaftlerin an der Mayo Clinic.
Mayo-Forschende entdeckten TRAILshort vor fast 15 Jahren bei der Erforschung von HIV; 2020 fanden sie, dass auch Krebszellen das Protein produzieren, doch der Mechanismus blieb unbekannt. Die neue Arbeit fand erhöhte TRAILshort-Werte bei Melanomen, Lungen-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs sowie Hodgkin-Lymphom – ebenso bei Infektionskrankheiten wie COVID-19, Tuberkulose und Hepatitis C.
Die therapeutischen Implikationen sind direkt. In präklinischen Modellen verringerte TRAILshort die Fähigkeit der CAR-T-Zelltherapie – einer der fortschrittlichsten Formen der Krebsimmuntherapie – zur Tumorkontrolle erheblich. Die Blockade des Proteins stellte die T-Zell-Aktivität wieder her und verbesserte die Immunantwort; das legt nahe, dass Antikörper-Therapien gegen TRAILshort CAR-T und andere Immuntherapien verstärken könnten. Das Protein könnte zudem als Biomarker für Tumoren dienen, die wahrscheinlich auf die Behandlung ansprechen.
Die Entdeckung könnte weit über Krebs hinausreichen. „Was mich am meisten beeindruckt: TRAILshort tritt bei Krebs, HIV, COVID-19, Tuberkulose, Lupus und Morbus Crohn auf – fast jeder Erkrankung, bei der das Immunsystem versagt oder fehlschaltet. Das sagt uns, dass wir möglicherweise einen grundlegenden Schalter der menschlichen Immunität identifiziert haben“, sagt Seniorautor Dr. Andrew Badley. Bei Autoimmunerkrankungen, bei denen zu wenig TRAILshort vorhanden ist, könnte die Zufuhr von mehr davon eines Tages schädliche Immunaktivität selektiv dämpfen, ohne das Immunsystem breit zu unterdrücken.
