Das alternde Gehirn verfällt möglicherweise nicht allmählich – es könnte um die Lebensmitte in eine neue biologische Phase wechseln. Eine wegweisende Einzelzell-Studie des menschlichen Hippocampus zeigt, dass sich die zelluläre Landschaft des Gehirns zwischen etwa 50 und 75 Jahren koordiniert umbaut: Immunzellen werden ersetzt, die physische Organisation des Genoms schwächt sich ab, und die Genregulation wird in mehreren Zelltypen neu geformt.

Die Forscher analysierten einzelne Zellen aus menschlichem Hippocampus-Gewebe über die gesamte Erwachsenenlebensspanne und kartierten Genregulation und dreidimensionale Genomarchitektur in beispielloser Detailtiefe. Der Hippocampus ist eine für Lernen und Gedächtnis entscheidende Gehirnregion; fortgeschrittenes Alter ist der stärkste bekannte Risikofaktor für Alzheimer und andere Demenzerkrankungen.

Der deutlichste Wandel zeigte sich bei den Mikroglia, den ansässigen Immunzellen des Gehirns. Zwischen etwa 50 und 75 Jahren nahmen embryonal gebildete Mikroglia drastisch ab und wurden durch Zellen ersetzt, deren molekulare Profile Blut-Immunzellen ähneln. Das stellt die lang gehegte Annahme infrage, dass vor der Geburt etablierte Mikroglia ein Leben lang im Gehirn bleiben. Die Ersatzzellen trugen zudem stärkere Entzündungssignaturen – möglicherweise ein Beitrag zur anhaltenden Neuroinflammation des alternden Gehirns.

Die Analyse fand außerdem einen deutlichen Rückgang von Zellpopulationen, die die Blut-Hirn-Schranke aufrechterhalten – die schützende Grenze, die verhindert, dass Schadstoffe aus dem Blutkreislauf ins Gehirngewebe gelangen.

In mehreren Gehirnzelltypen wurde die dreidimensionale Struktur des Genoms zunehmend unorganisierter. DNA wird nicht als loses Strang gelagert; sie faltet sich in eine sorgfältig arrangierte Architektur, die bestimmt, welche Gene eine Zelle nutzen kann. Die weit verbreitete Erosion dieser Organisation deutet darauf hin, dass der Zerfall der Genomarchitektur ein grundlegendes Merkmal der Hirnalterung ist.

„Wichtig ist, dass diese Studie zeigt, dass Altern nicht einfach ein allmählicher Verfall ist, sondern ein koordinierter und dynamischer Umbau von Immun-, Gefäß- und Nervensystemen“, sagte Xiangmin Xu von der UC Irvine, korrespondierender Koautor. „Diese Erkenntnisse öffnen die Tür zur Identifizierung neuer therapeutischer Angriffspunkte, die darauf abzielen, die Integrität der Schaltkreise und die Gehirnfunktion über die gesamte Lebensspanne zu erhalten.“

Die unter anderem von Bing Ren von der Columbia University und dem New York Genome Center geleitete Forschung ist eine von sechs in Science veröffentlichten Studien im Rahmen des 4D-Nukleom-Programms der National Institutes of Health – einer zehnjährigen Initiative zur Kartierung, wie sich die Architektur des Genoms in Raum und Zeit verändert.

Quellen