Wissenschaftler wissen seit langem, dass Menschen mit der APOE2-Variante des APOE-Gens tendenziell länger leben und ein deutlich geringeres Risiko für die Alzheimer-Krankheit haben. Doch der biologische Mechanismus hinter diesem Schutz blieb bisher ein Rätsel.
Eine neue Studie des Buck Institute for Research on Aging, veröffentlicht in Aging Cell, zeigt, dass APOE2 Neuronen dabei hilft, ihre DNA vor Schäden zu schützen und der zellulären Seneszenz zu widerstehen – dem geschädigten, schlecht funktionierenden Zellzustand, der mit dem Alter häufiger wird und von dem angenommen wird, dass er Neurodegeneration antreibt.
„Wir wussten seit Jahren, dass APOE2-Träger tendenziell länger leben und ein geringeres Alzheimer-Risiko haben, aber der Schutzmechanismus war eine Blackbox“, sagte die leitende Autorin Dr. Lisa M. Ellerby. „Unsere Arbeit zeigt, dass APOE2-Neuronen DNA-Schäden besser verhindern und reparieren können und dem zellulären Alterungsprogramm widerstehen, das so viel vom späten Verfall antreibt.“
APOE existiert in drei häufigen Formen – APOE2, APOE3 und APOE4 – die sich nur durch zwei Aminosäuren unterscheiden. Doch ihre Auswirkungen auf die Gehirngesundheit sind dramatisch unterschiedlich. APOE4 ist der stärkste bekannte genetische Risikofaktor für spät einsetzende Alzheimer-Erkrankung. APOE2 hingegen ist schützend.
Die Forscher verwendeten humane induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), die so konstruiert wurden, dass sie sich nur am APOE-Lokus unterscheiden, und verwandelten sie in zwei Arten von Neuronen: inhibitorische GABAerge und exzitatorische glutamaterge Neuronen.
APOE2-Neuronen akkumulierten signifikant weniger DNA-Schäden als solche mit APOE3 oder APOE4. Sie zeigten auch eine stärkere Aktivierung von DNA-Reparaturwegen und eine größere Resistenz gegen Seneszenz, wenn sie Strahlung oder Chemotherapeutika ausgesetzt wurden.
Bemerkenswerterweise zeigten APOE4-Neuronen, denen rekombinantes APOE2-Protein hinzugefügt wurde, nach Bestrahlung reduzierte DNA-Schäden – was darauf hindeutet, dass die Schutzwirkung übertragbar sein könnte.
