Alzheimer hastalığı çoğunlukla iki ünlü belirtisiyle tanımlanır: yapışkan amiloid-beta plakları ve dolaşmış tau düğümleri. Ancak hastaların giderek artan bir bölümünde üçüncü bir patoloji de bulunur: ALS ve frontotemporal demanstaki rolü uzun süredir bilinen TDP-43 proteininin işlev bozukluğu. Miami Üniversitesi Miller Tıp Fakültesi'nden yeni araştırma, TDP-43 bozulduğunda bazı Alzheimer hastalarının neden çok daha hızlı gerilediğini açıklamaya yardımcı olabileceğini gösteriyor.
Biyokimyager Mercedes Prudencio liderliğindeki ekip, sinir hücrelerinin sinapslarda nörotransmitter salması için kritik olan UNC13A genine odaklandı. ALS ve FTD'de TDP-43 işlev bozukluğunun, UNC13A'nın RNA'sının işlenme şeklini bozarak anormal 'kriptik' RNA molekülleri ürettiği biliniyor. Araştırmacılar aynı mekanizmanın Alzheimer hastalığını da etkileyip etkilemediğini öğrenmek istedi.
Bunu yanıtlamak için, çoğunda TDP-43 patolojisi de görülen, otopsiyle doğrulanmış Alzheimer hastalığı olan 1.672 kişinin genetik, klinik ve nöropatolojik verilerini analiz ettiler. Ayrıca 466.000'den fazla UK Biobank katılımcısının verilerini incelediler. UNC13A'nın yaygın bir genetik varyantı, daha kötü bilişsel performans ve daha fazla işlevsel bozuklukla ilişkiliydi; risk varyantının iki kopyasını taşımak ise geniş popülasyonda daha yüksek demans olasılığıyla bağlantılıydı.
Ancak en çarpıcı bulgu beyin dokusunun kendisinden geldi. Anormal UNC13A RNA düzeylerinin yüksekliği; daha kötü biliş, daha fazla bozukluk ve zaman içinde daha hızlı bilişsel gerilemeyle güçlü şekilde ilişkiliydi — birden fazla klinik ölçümde tutarlıydı ve yalnızca genetik durumdan daha bilgilendiriciydi. Aynı ilişki, TDP-43 işlev bozukluğundan etkilenen başka bir gende görülmedi; bu da UNC13A'nın Alzheimer'ın ilerleyişinde benzersiz bir rol oynadığını düşündürüyor.
"AD'li kişilerde TDP-43 işlev bozukluğu varsa sıklıkla daha hızlı ve daha şiddetli bir gerileme görüldüğünü biliyoruz" dedi Prudencio. Ancak TDP-43 patolojisi şu anda yalnızca otopside tespit edilebiliyor ve günümüz tedavileri temel olarak amiloid ve tau'yu hedefliyor. Yeni bulgular, UNC13A kriptik RNA'sının ölçülmesinin yaşayan beyindeki devam eden biyolojik değişimlere bir pencere açabileceğini — yani hızlı gerileme riski en yüksek olanları belirleyecek potansiyel bir biyobelirteç olabileceğini öne sürüyor.
Bir de terapötik boyut var: Daha önceki deneysel çalışmalar, UNC13A yanlış eklemesinin düzeltilmesinin laboratuvar modellerinde nöronal işlevi geri kazandırabildiğini gösterdi. Bu sonuçlar geçerliyse, TDP-43'ü veya onun aşağı yönlü etkilerini hedefleyen tedaviler, bu yolağı içeren geniş Alzheimer hastası alt grubunda bilişsel gerilemeyi bir gün yavaşlatabilir ve daha kişiselleştirilmiş tedaviye kapı açabilir.
