Die Alzheimer-Krankheit wird meist über ihre zwei berühmten Kennzeichen beschrieben: klebrige Amyloid-Beta-Plaques und verhedderte Tau-Fibrillen. Doch ein wachsender Teil der Patientinnen und Patienten trägt eine dritte Pathologie in sich – die Fehlfunktion eines Proteins namens TDP-43, das lange vor allem für seine Rolle bei ALS und der frontotemporalen Demenz bekannt ist. Neue Forschung der Miller School of Medicine der Universität Miami legt nahe, dass eine gestörte TDP-43-Funktion mit erklären könnte, warum manche Alzheimer-Betroffene weit schneller abbauen als andere.
Das Team um die Biochemikerin Mercedes Prudencio konzentrierte sich auf ein Gen namens UNC13A, das für die Freisetzung von Neurotransmittern an Synapsen entscheidend ist. Bei ALS und FTD ist bekannt, dass TDP-43-Fehlfunktion die Verarbeitung der UNC13A-RNA stört und abnorme „kryptische“ RNA-Moleküle entstehen. Die Forschenden wollten wissen, ob derselbe Mechanismus auch die Alzheimer-Krankheit beeinflusst.
Dazu analysierten sie genetische, klinische und neuropathologische Daten von 1.672 Menschen mit autoptisch bestätigter Alzheimer-Krankheit, von denen Hunderte ebenfalls TDP-43-Pathologie aufwiesen. Zusätzlich untersuchten sie Daten von mehr als 466.000 Teilnehmenden der UK Biobank. Eine häufige genetische Variante von UNC13A war mit schlechterer kognitiver Leistung und stärkeren Funktionseinbußen verbunden; das Tragen von zwei Kopien der Risikovariante ging in der breiteren Bevölkerung mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für Demenz einher.
Der auffälligste Befund stammte jedoch aus dem Hirngewebe selbst: Höhere Werte abnormer UNC13A-RNA waren stark mit schlechterer Kognition, größerer Beeinträchtigung und schnellerem kognitivem Abbau im Zeitverlauf verbunden – konsistent über mehrere klinische Maße hinweg und aussagekräftiger als der genetische Status allein. Derselbe Zusammenhang trat bei einem anderen von der TDP-43-Fehlfunktion betroffenen Gen nicht auf, was darauf hindeutet, dass UNC13A beim Alzheimer-Fortschreiten eine besonders wichtige Rolle spielt.
„Wir wissen, dass Menschen mit Alzheimer, die zusätzlich eine TDP-43-Fehlfunktion haben, oft einen schnelleren und schwereren Abbau erleben“, sagte Prudencio. Doch die TDP-43-Pathologie ist derzeit nur bei der Autopsie nachweisbar, und heutige Therapien zielen hauptsächlich auf Amyloid und Tau. Die neuen Befunde legen nahe, dass die Messung kryptischer UNC13A-RNA ein Fenster zu laufenden biologischen Veränderungen im lebenden Gehirn öffnen könnte – ein potenzieller Biomarker dafür, wer am stärksten von rascher Verschlechterung bedroht ist.
Es gibt auch eine therapeutische Perspektive: Frühere Experimente zeigten, dass die Korrektur fehlerhaften UNC13A-Spleißens in Labormodellen die Funktion von Nervenzellen wiederherstellen kann. Sollten sich diese Ergebnisse bestätigen, könnten Therapien, die auf TDP-43 oder seine nachgeschalteten Effekte abzielen, eines Tages den kognitiven Abbau in der großen Untergruppe von Alzheimer-Patientinnen und -Patienten verlangsamen, deren Erkrankung diesen Weg betrifft – ein Schritt hin zu stärker personalisierten Behandlungen.
